ศาสตราจารย์มหาวิทยาลัยชาวรัสเซียวัยปลาย 70 ปี ป่วยเป็นมะเร็งไขกระดูกชนิดมัลติเพิลไมอีโลมาขั้นรุนแรง หลังจากเข้ารับการรักษาหลายครั้งและการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดจากตนเองสองครั้งที่กลับมาเป็นซ้ำ เขาได้ทราบเกี่ยวกับวิธีการรักษาโรคมะเร็งล้ำสมัย CAR-T ในประเทศจีน จึงเดินทางมารับการรักษาด้วยเซลล์ CAR-T ที่ประเทศจีน และได้รับการปล่อยตัวออกจากโรงพยาบาลอย่างราบรื่นหลังจากได้รับการรักษา 13 วัน และในการติดตามผลครั้งล่าสุด แพทย์พบว่าเขาอยู่ในภาวะโรคสงบสมบูรณ์ (CR) แล้ว
การบำบัดด้วย CAR-T หรือการบำบัดด้วยเซลล์ทีที่มีตัวรับแอนติเจนแบบไคเมอริก เป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญในการบำบัดด้วยเซลล์ภูมิคุ้มกันแบบเฉพาะบุคคลสำหรับโรคมะเร็ง กระบวนการนี้เกี่ยวข้องกับการเก็บรวบรวมเซลล์ทีของผู้ป่วย จากนั้นจะทำการดัดแปลงพันธุกรรมของเซลล์ทีในหลอดทดลองเพื่อเพิ่มความสามารถของเซลล์ทีในการจดจำมะเร็งได้อย่างจำเพาะเจาะจง เซลล์ทีที่ได้รับการดัดแปลงเหล่านี้ (เช่น เซลล์ CAR-T) จะถูกฉีดกลับเข้าไปในผู้ป่วย
KQ-2003 เป็นผลิตภัณฑ์บำบัดด้วยเซลล์ CAR T ที่กำหนดเป้าหมายคู่ BCMA/CD19 โดยใช้โครงสร้าง CAR แบบขนานล่าสุดเพื่อเพิ่มกิจกรรมและความคงทนของเซลล์ และโครงสร้าง CAR คู่ช่วยลดการหลีกเลี่ยงแอนติเจนของการบำบัดที่กำหนดเป้าหมายเดียว
การศึกษาวิจัยเชิงสำรวจที่ริเริ่มโดยนักวิจัย (NCT04714827) ในประเทศจีน มีเป้าหมายเพื่อประเมินความปลอดภัย ความทนทาน และประสิทธิภาพเบื้องต้นของเซลล์ KQ-2003 CAR-T ในผู้ป่วย (pts) ที่เป็นโรค multiple myeloma ที่กลับมาเป็นซ้ำ/ดื้อต่อการรักษา (RRMM) โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยที่มีโรคแพร่กระจายไปยังอวัยวะภายนอกไขกระดูก (EMD)
วิธี
การทดลองแบบเปิดฉลากหลายศูนย์แบบไปข้างหน้า (prospective, multi-center, open label, dose escalation trial) นี้ รับผู้ป่วย RRMM ที่ได้รับการรักษามาก่อนอย่างน้อย 1 ครั้ง ซึ่งรวมถึงยาต้านโปรตีเอโซม (PI) ยาปรับภูมิคุ้มกัน (IMiDs) และ/หรือยาต้าน CD38 ผู้ป่วยจะได้รับการลดจำนวนลิมโฟไซต์ด้วยฟลูแดราบีน (30 มก./ตร.ม./วัน) และไซโคลฟอสฟาไมด์ (300 มก./ตร.ม./วัน) ในวันที่ -5 ถึง -3 จากนั้นจึงให้เซลล์ KQ-2003 CAR-T ทางหลอดเลือดดำเพียงครั้งเดียว (วันที่ 0) ในสามระดับขนาดยา (DL) ตามการออกแบบมาตรฐาน 3+3: DL1, DL2 หรือ DL3 (1.0, 2.0 หรือ 3.0×10⁶ เซลล์ CAR+/กก.) วัตถุประสงค์คือเพื่อประเมินความปลอดภัย ความทนทาน ประสิทธิภาพเบื้องต้น และลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์/เภสัชพลศาสตร์ (PK/PD) และเพื่อกำหนดขนาดยาที่ทนได้สูงสุด (MTD) และความเป็นพิษที่จำกัดขนาดยา (DLT) การตอบสนองทางโลหิตวิทยาได้รับการประเมินตามเกณฑ์ IMWG และโรคที่เหลืออยู่เพียงเล็กน้อย (MRD) ด้วยวิธีโฟลว์ไซโตเมทรีรุ่นใหม่ (NGF) ส่วน EMD ได้รับการประเมินตามเกณฑ์การตอบสนอง PET ของ Proposal Refinement
ผลลัพธ์
ณ วันที่ 25 กรกฎาคม 2567 ซึ่งเป็นวันสิ้นสุดการติดตามผลทางคลินิก ผู้ป่วย 23 ราย (ชาย 52.2%; อายุเฉลี่ย 64 ปี (ช่วง 52-77 ปี)) ที่เป็นมะเร็งไขกระดูกชนิดดื้อยา (RRMM) ได้รับการรักษาด้วย KQ-2003 (3 รายในระยะ DL1, 11 รายในระยะ DL2 และ 9 รายในระยะ DL3) ระยะเวลาติดตามผลเฉลี่ย 13.7 เดือน (ช่วง 2.1-35.2 เดือน) ผู้ป่วยได้รับการรักษามาก่อนเฉลี่ย 5 วิธี (ช่วง 2-11 วิธี) 91.3% (21/23) ดื้อยา 3 ชนิด และ 26.1% (6/23) ดื้อยา 5 ชนิด 65.2% (15/23) มีลักษณะทางพันธุกรรมที่มีความเสี่ยงสูง/สูงมาก
ร้อยละ 60.9 (14/23) ของผู้ป่วยมีภาวะ EMD ตั้งแต่เริ่มต้น ซึ่งรวมถึงภาวะ extramedullary extraosseous (EM-E) 7 ราย ภาวะ extramedullary-bone related (EM-B) 5 ราย และผู้ป่วยที่มีทั้งสองภาวะ 2 ราย
ในกลุ่ม EMD ผู้ป่วย 5 ราย (5/14, 35.7%) ไม่มีตัวบ่งชี้ทางโลหิตวิทยาที่สามารถวัดได้ และการตอบสนองได้รับการประเมินโดย PET-CT
อัตราการตอบสนองโดยรวมทางโลหิตวิทยา (ORR) อยู่ที่ 100.0% (18/18) โดยมีอัตรา sCR/CR อยู่ที่ 88.9% (16/18) และอัตรา VGPR อยู่ที่ 11.1% (2/18) ระยะเวลาเฉลี่ยในการตอบสนองครั้งแรกคือ 1.2 เดือน (N=18, ช่วง 0.6–3.1; 22.2% ≤1.0 เดือน) และระยะเวลาเฉลี่ยในการตอบสนองอย่างสมบูรณ์/sCR คือ 2.7 เดือน (N=16, ช่วง 0.6–9.1; 50.0% ≤3.0 เดือน) ในผู้ป่วย 19 รายที่สามารถประเมิน MRD ได้ 100% มีผล MRD เป็นลบ (10-5) และอัตรา MRD เป็นลบที่ 6 เดือนและ 12 เดือนอยู่ที่ 80.0% (8/10) และ 100.0% (3/3) ตามลำดับ
อัตราการตอบสนองโดยรวม (ORR) จากการตรวจ PET ในผู้ป่วย EMD อยู่ที่ 85.7% (12/14) ซึ่งรวมถึงการตอบสนองทางเมตาบอลิซึมอย่างสมบูรณ์ (CMR) 64.3% (9/14) การตอบสนองทางเมตาบอลิซึมบางส่วน (PMR) 21.4% (3/14) และภาวะโรคเมตาบอลิซึมคงที่ (SMD) 14.3% (2/14) ผู้ป่วย EMD 64.3% (9/14) และ 50.0% (7/14) มีการลดขนาดของพลาสมาไซโตมาในเนื้อเยื่ออ่อนมากกว่า 50% และมากกว่า 75% ตามลำดับ ในผู้ป่วย EMD 5 รายที่ไม่มีตัวชี้วัดทางโลหิตวิทยาที่วัดได้ อัตราการตอบสนองโดยรวม (ORR) จากการตรวจ PET อยู่ที่ 80% (4/5) (CMR 2 ราย, PMR 2 ราย และ SMD 1 ราย)
ระยะเวลาการตอบสนองเฉลี่ย (DOR) ยังไม่ถึงค่ามัธยฐาน (NR) อัตราการรอดชีวิตโดยปราศจากความคืบหน้าของโรค (PFS) และอัตราการรอดชีวิตโดยรวม (OS) ใน 6 เดือน คือ 86.5% (73.4–100) และ 86.2% (72.8–100) ตามลำดับ และอัตรา PFS และ OS ใน 12 เดือน คือ 75.3% (58.4–97.0) และ 86.2% (72.8–100) ตามลำดับ ค่ามัธยฐานของ PFS และ OS ยังไม่ถึงค่ามัธยฐาน (NR)
มีผู้เสียชีวิตทั้งหมด 4 ราย โดย 2 รายเสียชีวิตระหว่างการศึกษาและได้รับการประเมินว่าเกี่ยวข้องกับการรักษา (ทั้งสองรายเสียชีวิตจากปอดอักเสบรุนแรง) และอีก 2 รายเสียชีวิตจากโรคพาร์กินสัน
พบ CRS และ ICANS ในผู้ป่วย 21/23 ราย (91.3%, ระดับ 3/4 4.3%) และ 5/23 ราย (21.7%, ระดับ 3/4 8.7%) ตามลำดับ ระยะเวลาเฉลี่ยในการเกิด CRS คือ 5 วัน (ช่วง 1–9 วัน) โดยมีระยะเวลาของอาการเฉลี่ย 4 วัน (ช่วง 1–15 วัน) ระยะเวลาเฉลี่ยในการเกิด ICANS คือ 10 วัน (ช่วง 8–23 วัน) โดยมีระยะเวลาของอาการเฉลี่ย 3 วัน (ช่วง 1–9 วัน) ไม่พบอาการไม่พึงประสงค์ที่จำกัดปริมาณยา (DLT)
จำนวนสำเนาของเซลล์ CAR+ T (VCN) ของ KQ-2003 แสดงให้เห็นว่าค่ามัธยฐานของ Tmax คือ 14.0, 11.5 และ 9.0 วัน ใน DL1, DL2 และ DL3 ตามลำดับ ค่ามัธยฐานของ Cmax คือ 140.6, 168.2 และ 83.9 สำเนา/ไมโครกรัม DNA โดยมีระยะเวลาคงอยู่ยาวนาน ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีการติดตามผล 6 และ 12 เดือน พบว่า 66.7% (10/15) และ 62.5% (5/8) มีเซลล์ CAR+ T ที่ตรวจพบได้ในเลือดส่วนปลาย
ข้อสรุป
KQ-2003 ซึ่งเป็น CAR-T ที่กำหนดเป้าหมายคู่ BCMA/CD19 แสดงให้เห็นการตอบสนองที่รวดเร็ว ลึกซึ้ง และยั่งยืนในผู้ป่วย RRMM พร้อมความปลอดภัยที่ยอมรับได้ ที่สำคัญกว่านั้นคือ มีประสิทธิภาพที่น่าสนใจในผู้ป่วย EMD รวมถึง EM-E ซึ่งเป็นโรคที่รักษาได้ยากในทางคลินิก ซึ่งสมควรได้รับการศึกษาเพิ่มเติม
ปัจจุบัน มีการทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับ CAR-T อีกหลายโครงการในประเทศจีน และกำลังมองหาผู้ป่วยเข้าร่วมโครงการ หากต้องการคำปรึกษาเกี่ยวกับยาและเทคโนโลยีใหม่ๆ สามารถติดต่อแผนกต่างประเทศของโรงพยาบาลมะเร็งปักกิ่งตอนใต้ได้
หมายเลขโทรศัพท์: 4008803716
อีเมล:myimmnet@163.com
เอกสารอ้างอิง
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
วันที่เผยแพร่: 26 พฤศจิกายน 2024