การบำบัดด้วยคาร์-ที

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) คืออะไร?
อันดับแรก เรามาดูระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์กันก่อน
ระบบภูมิคุ้มกันประกอบด้วยเครือข่ายของเซลล์ เนื้อเยื่อ และอวัยวะที่ทำงานร่วมกันเพื่อ...ทำหน้าที่ปกป้องร่างกาย หนึ่งในเซลล์สำคัญที่เกี่ยวข้องคือเซลล์เม็ดเลือดขาว หรือที่เรียกว่าเม็ดเลือดขาว (leukocytes)ซึ่งมีอยู่สองประเภทพื้นฐานที่ทำงานร่วมกันเพื่อค้นหาและทำลายจุลินทรีย์ที่ก่อให้เกิดโรค หรือสารต่างๆ

เม็ดเลือดขาวมีสองประเภทพื้นฐาน ได้แก่:
ฟาโกไซต์ คือเซลล์ที่ย่อยสลายสิ่งมีชีวิตที่รุกรานเข้ามา
ลิมโฟไซต์ คือเซลล์ที่ช่วยให้ร่างกายจดจำและรู้จักผู้บุกรุกในอดีต และช่วย...ร่างกายจะทำลายพวกมัน

เซลล์หลายชนิดจัดเป็นเซลล์ฟาโกไซต์ ชนิดที่พบมากที่สุดคือนิวโทรฟิลซึ่งส่วนใหญ่จะต่อสู้กับแบคทีเรีย หากแพทย์กังวลเกี่ยวกับการติดเชื้อแบคทีเรีย พวกเขาอาจสั่งยาเพิ่มเติมการตรวจเลือดเพื่อดูว่าผู้ป่วยมีจำนวนนิวโทรฟิลเพิ่มขึ้นเนื่องจากการติดเชื้อหรือไม่

ฟาโกไซต์ชนิดอื่นๆ ก็มีหน้าที่เฉพาะของตนเองเพื่อให้แน่ใจว่าร่างกายตอบสนองได้อย่างเหมาะสมต่อผู้บุกรุกประเภทใดประเภทหนึ่งโดยเฉพาะ

การรักษาโรคมะเร็งด้วย CAR-T
การรักษาโรคมะเร็งด้วย CAR-T1

ลิมโฟไซต์มีสองชนิด ได้แก่ บีลิมโฟไซต์และทีลิมโฟไซต์ ลิมโฟไซต์เริ่มต้นจาก...เซลล์เหล่านี้จะอยู่ในไขกระดูกและอาจคงอยู่และเจริญเติบโตเป็นเซลล์บี หรืออาจเคลื่อนย้ายไปยังต่อมไทมัสต่อมที่พวกมันเจริญเติบโตเป็นเซลล์ T ลิมโฟไซต์ B และลิมโฟไซต์ T มีต่อมแยกกันหน้าที่: เซลล์ B ลิมโฟไซต์เปรียบเสมือนระบบข่าวกรองทางทหารของร่างกาย คอยค้นหาเป้าหมายเป้าหมายและส่งระบบป้องกันไปล็อกเป้าหมายเหล่านั้น เซลล์ T เปรียบเสมือนทหารที่คอยทำลายเป้าหมายผู้บุกรุกที่ระบบข่าวกรองระบุได้

การรักษาโรคมะเร็งด้วย CAR-T3

เทคโนโลยีเซลล์ทีที่มีตัวรับแอนติเจนแบบไคเมอริก (CAR T cell technology): เป็นเทคโนโลยีเซลล์แบบรับมาชนิดหนึ่งภูมิคุ้มกันบำบัด (ACI) เซลล์ T ของผู้ป่วยแสดงออก CAR ผ่านการสร้างใหม่ทางพันธุกรรมเทคโนโลยีที่ทำให้เซลล์ทีเอฟเฟกเตอร์มีความแม่นยำ มีประสิทธิภาพในการทำลายล้าง และคงอยู่ได้นานกว่าเดิมเซลล์ภูมิคุ้มกันแบบดั้งเดิม และสามารถเอาชนะสภาพแวดล้อมจุลภาคที่กดภูมิคุ้มกันในบริเวณนั้นได้เนื้องอกและทำลายภาวะภูมิคุ้มกันของร่างกาย นี่คือการบำบัดต่อต้านเนื้องอกโดยใช้เซลล์ภูมิคุ้มกันจำเพาะ

การรักษาโรคมะเร็งด้วย CAR-T4

หลักการของ CART คือการกำจัดเซลล์ T ภูมิคุ้มกัน "แบบปกติ" ของผู้ป่วยเองและดำเนินการด้านวิศวกรรมยีน ประกอบในหลอดทดลองเพื่อเป้าหมายเฉพาะของเนื้องอกขนาดใหญ่อาวุธต่อต้านบุคคล "ตัวรับแอนติเจนลูกผสม (CAR)" จากนั้นจึงฉีดเซลล์ T ที่เปลี่ยนแปลงแล้วเข้าไปเมื่อนำตัวรับเซลล์ที่ได้รับการดัดแปลงใหม่กลับเข้าไปในร่างกายของผู้ป่วย ก็จะเปรียบเสมือนการติดตั้งระบบเรดาร์ซึ่งสามารถช่วยนำทางเซลล์ T ให้ค้นหาและทำลายเซลล์มะเร็งได้

การรักษาโรคมะเร็งด้วย CAR-T5

ข้อดีของการใช้ CART ที่ BPIH
เนื่องจากความแตกต่างในโครงสร้างของโดเมนสัญญาณภายในเซลล์ CAR จึงถูกพัฒนาขึ้นมาสี่แบบหลายรุ่น เราใช้ CART รุ่นล่าสุด
1stรุ่น: มีส่วนประกอบสัญญาณภายในเซลล์เพียงหนึ่งเดียวและการยับยั้งเนื้องอกผลลัพธ์ไม่ดีเท่าที่ควร
2ndรุ่นต่อไป: เพิ่มโมเลกุลกระตุ้นร่วมบนพื้นฐานของรุ่นแรก และความสามารถของทีเซลล์ในการฆ่าเนื้องอกได้รับการปรับปรุงให้ดีขึ้น
3rdรุ่น: อ้างอิงจาก CAR รุ่นที่สอง ความสามารถของเซลล์ T ในการยับยั้งเนื้องอกการเพิ่มจำนวนเซลล์และการกระตุ้นการตายของเซลล์ได้รับการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญ
4thการสร้าง: เซลล์ CAR-T สามารถมีส่วนร่วมในการกำจัดประชากรเซลล์มะเร็งได้โดยกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัสปลายทาง NFAT เพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดอินเตอร์ลิวคิน-12 หลังจาก CARจดจำแอนติเจนเป้าหมาย

การรักษาโรคมะเร็งด้วย CAR-T6
การรักษาโรคมะเร็งด้วย CAR-T8
รุ่น การกระตุ้น ปัจจัย คุณสมบัติ
1st ซีดี3ζ มีการกระตุ้นเซลล์ T จำเพาะ เช่น เซลล์ T ที่มีฤทธิ์ทำลายเซลล์เป้าหมาย แต่ไม่สามารถเพิ่มจำนวนและอยู่รอดภายในร่างกายได้
2nd ซีดี3ζ+ซีดี28/4-1BB/OX40 เพิ่มสารกระตุ้นร่วม ปรับปรุงความเป็นพิษต่อเซลล์ จำกัดความสามารถในการแพร่กระจาย
3rd ซีดี3ζ+ซีดี28/4-1BB/OX40+ซีดี134/ซีดี137 เพิ่มตัวกระตุ้นร่วม 2 ตัว ปรับปรุงความสามารถในการแพร่กระจายและความเป็นพิษ
4th ยีนฆ่าตัวตาย/AR-T ที่ถูกทำให้แข็งตัว (12IL) Go CAR-T ผสานรวมยีนฆ่าตัวตาย การแสดงออกของปัจจัยภูมิคุ้มกัน และมาตรการควบคุมที่แม่นยำอื่นๆ

ขั้นตอนการรักษา
1) การแยกเซลล์เม็ดเลือดขาว: เซลล์ T ของผู้ป่วยจะถูกแยกออกจากเลือดส่วนปลาย
2) การกระตุ้นเซลล์ T: ลูกปัดแม่เหล็ก (เซลล์เดนดริติกเทียม) ที่เคลือบด้วยแอนติบอดีใช้เพื่อกระตุ้นเซลล์ T
3) การถ่ายทอดสารพันธุกรรม: เซลล์ T จะถูกดัดแปลงทางพันธุกรรมเพื่อให้แสดงออกถึง CAR ในหลอดทดลอง
4) การเพิ่มจำนวน: เซลล์ T ที่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรมจะถูกเพิ่มจำนวนในหลอดทดลอง
5) เคมีบำบัด: ผู้ป่วยจะได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดก่อนการปลูกถ่ายเซลล์ T
6) การฉีดกลับเข้าไปในร่างกายผู้ป่วย: เซลล์ T ที่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรมจะถูกฉีดกลับเข้าไปในร่างกายผู้ป่วยอีกครั้ง

การรักษาโรคมะเร็งด้วย CAR-T9

ข้อบ่งชี้
ข้อบ่งชี้สำหรับการรักษาด้วย CAR-T
ระบบทางเดินหายใจ: มะเร็งปอด (มะเร็งเซลล์เล็ก, มะเร็งเซลล์สความัส)มะเร็งต่อมน้ำเหลือง, มะเร็งโพรงจมูก เป็นต้น
ระบบทางเดินอาหาร: มะเร็งตับ มะเร็งกระเพาะอาหาร และมะเร็งลำไส้ใหญ่ เป็นต้น
ระบบทางเดินปัสสาวะ: มะเร็งไตและต่อมหมวกไต และมะเร็งแพร่กระจาย เป็นต้น
ระบบเลือด: โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันและเรื้อรัง (มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดที)(ไม่รวม) เป็นต้น
มะเร็งชนิดอื่นๆ: มะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา มะเร็งเต้านม มะเร็งต่อมลูกหมาก และมะเร็งลิ้น เป็นต้น
การผ่าตัดเพื่อกำจัดรอยโรคหลัก แต่ภูมิคุ้มกันต่ำ และการฟื้นตัวช้า
เนื้องอกที่มีการแพร่กระจายไปทั่วร่างกายจนไม่สามารถทำการผ่าตัดได้
ผลข้างเคียงของการทำเคมีบำบัดและรังสีบำบัดนั้นรุนแรงหรือไม่ตอบสนองต่อเคมีบำบัดและรังสีบำบัด
ป้องกันการกลับมาของเนื้องอกหลังการผ่าตัด เคมีบำบัด และรังสีบำบัด

ข้อดี
1) เซลล์ CAR T มีความแม่นยำสูงและสามารถฆ่าเซลล์มะเร็งที่มีความจำเพาะต่อแอนติเจนได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น
2) การรักษาด้วยเซลล์ CAR-T ใช้เวลาน้อยลง การรักษาด้วย CAR-T ใช้เวลาในการเพาะเลี้ยงเซลล์ T น้อยที่สุด เนื่องจากใช้เซลล์น้อยกว่าแต่ให้ผลการรักษาเท่ากัน วงจรการเพาะเลี้ยงในหลอดทดลองสามารถย่นระยะเวลาเหลือเพียง 2 สัปดาห์ ซึ่งช่วยลดระยะเวลารอคอยลงได้อย่างมาก
3) CAR สามารถจดจำได้ไม่เพียงแต่แอนติเจนเปปไทด์เท่านั้น แต่ยังรวมถึงแอนติเจนน้ำตาลและไขมันด้วย ซึ่งเป็นการขยายขอบเขตเป้าหมายของแอนติเจนเนื้องอก การบำบัดด้วย CAR T จึงไม่จำกัดเฉพาะแอนติเจนโปรตีนของเซลล์เนื้องอกเท่านั้น CAR T สามารถใช้แอนติเจนที่ไม่ใช่โปรตีน เช่น น้ำตาลและไขมัน ในเซลล์เนื้องอก เพื่อระบุแอนติเจนในหลายมิติได้
4) CAR-T มีความสามารถในการทำซ้ำได้ในวงกว้าง เนื่องจากบางตำแหน่งมีการแสดงออกในเซลล์มะเร็งหลายชนิด เช่น EGFR ดังนั้นยีน CAR สำหรับแอนติเจนนี้จึงสามารถนำไปใช้ได้อย่างกว้างขวางเมื่อสร้างขึ้นแล้ว
5) เซลล์ CAR T มีฟังก์ชันความจำทางภูมิคุ้มกันและสามารถอยู่รอดในร่างกายได้เป็นเวลานาน ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งในทางคลินิกในการป้องกันการกลับมาของเนื้องอก