การบำบัดด้วยคาร์-ที

CAR-T (ทีเซลล์ตัวรับแอนติเจนไคเมอริก) คืออะไร?
ก่อนอื่น เรามาดูระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์กันก่อน
ระบบภูมิคุ้มกันประกอบด้วยเครือข่ายของเซลล์ เนื้อเยื่อ และอวัยวะที่ทำงานร่วมกันปกป้องร่างกายเซลล์สำคัญอย่างหนึ่งที่เกี่ยวข้องคือเซลล์เม็ดเลือดขาวหรือที่เรียกว่าเม็ดเลือดขาวซึ่งมาในสองประเภทพื้นฐานที่รวมกันเพื่อค้นหาและทำลายสิ่งมีชีวิตที่ก่อให้เกิดโรคหรือสาร

เม็ดเลือดขาวพื้นฐานสองประเภทคือ:
Phagocytes เซลล์ที่เคี้ยวสิ่งมีชีวิตที่บุกรุก
ลิมโฟไซต์ เซลล์ที่ช่วยให้ร่างกายจดจำและรับรู้ผู้บุกรุกก่อนหน้านี้และช่วยเหลือร่างกายทำลายพวกเขา

เซลล์ที่แตกต่างกันจำนวนหนึ่งถือเป็นเซลล์ฟาโกไซต์ชนิดที่พบบ่อยที่สุดคือนิวโทรฟิลซึ่งต่อสู้กับแบคทีเรียเป็นหลักหากแพทย์กังวลเรื่องการติดเชื้อแบคทีเรียก็อาจจะสั่งการตรวจเลือดเพื่อดูว่าผู้ป่วยมีจำนวนนิวโทรฟิลที่ถูกกระตุ้นจากการติดเชื้อเพิ่มขึ้นหรือไม่

เซลล์ฟาโกไซต์ประเภทอื่นๆ มีหน้าที่ของตัวเองเพื่อให้แน่ใจว่าร่างกายจะตอบสนองอย่างเหมาะสมไปยังผู้บุกรุกประเภทใดประเภทหนึ่งโดยเฉพาะ

CAR-T การรักษาโรคมะเร็ง
CAR-T การรักษาโรคมะเร็ง1

ลิมโฟไซต์สองชนิดคือบีลิมโฟไซต์และทีลิมโฟไซต์ลิมโฟไซต์เริ่มออกมาในไขกระดูกและคงอยู่ที่นั่นและเติบโตเป็นเซลล์บี หรือออกไปที่ไทมัสต่อมซึ่งเจริญเติบโตเป็นทีเซลล์B lymphocytes และ T lymphocytes แยกจากกันหน้าที่: บีลิมโฟไซต์เปรียบเสมือนระบบข่าวกรองทางการทหารของร่างกายที่ค้นหาพวกมันเป้าหมายและส่งการป้องกันเพื่อล็อคพวกเขาทีเซลล์เปรียบเสมือนทหารทำลายล้างผู้บุกรุกที่ระบบข่าวกรองระบุได้

CAR-T การรักษาโรคมะเร็ง3

เทคโนโลยีทีเซลล์ตัวรับแอนติเจน Chimeric (CAR): เป็นเซลล์แบบรับเลี้ยงบุตรบุญธรรมชนิดหนึ่งการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน (ACI)ทีเซลล์ของผู้ป่วยแสดง CAR ผ่านการสร้างยีนใหม่เทคโนโลยีซึ่งทำให้เอฟเฟคเตอร์ทีเซลล์ตกเป็นเป้า อันตรายถึงตาย และคงอยู่มากกว่าเซลล์ภูมิคุ้มกันแบบเดิมและสามารถเอาชนะสภาพแวดล้อมไมโครภูมิคุ้มกันในท้องถิ่นได้เนื้องอกและทำลายภูมิต้านทานของโฮสต์นี่คือการบำบัดด้วยเซลล์ภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะ

CAR-T การรักษาโรคมะเร็ง4

หลักการของ CART คือการนำทีเซลล์ภูมิคุ้มกันของผู้ป่วย "เวอร์ชันปกติ" ออกและดำเนินการวิศวกรรมยีน ประกอบในหลอดทดลองสำหรับเป้าหมายเฉพาะเนื้องอกขนาดใหญ่อาวุธต่อต้านบุคคล "ตัวรับแอนติเจนไคเมอริก (CAR)" จากนั้นจึงใส่ทีเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงไปกลับเข้าสู่ร่างกายของผู้ป่วย ตัวรับเซลล์ที่ถูกดัดแปลงใหม่จะเหมือนกับการติดตั้งระบบเรดาร์ซึ่งสามารถนำทางทีเซลล์ค้นหาและทำลายเซลล์มะเร็งได้

CAR-T การรักษาโรคมะเร็ง5

ข้อดีของ CART ที่ BPIH
เนื่องจากความแตกต่างในโครงสร้างของโดเมนสัญญาณภายในเซลล์ CAR จึงได้พัฒนาสี่ชนิดรุ่นเราใช้ CART รุ่นล่าสุด
1stรุ่น: มีองค์ประกอบสัญญาณภายในเซลล์เพียงองค์ประกอบเดียวและการยับยั้งเนื้องอกผลกระทบไม่ดี
2ndรุ่น: เพิ่มโมเลกุลกระตุ้นร่วมบนพื้นฐานของรุ่นแรกและความสามารถของทีเซลล์ในการฆ่าเนื้องอกได้รับการปรับปรุง
3rdรุ่น: อิงจาก CAR รุ่นที่สอง ความสามารถของทีเซลล์ในการยับยั้งเนื้องอกการแพร่กระจายและส่งเสริมการตายของเซลล์ได้รับการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญ
4thรุ่น: เซลล์ CAR-T สามารถมีส่วนร่วมในการกวาดล้างประชากรเซลล์เนื้องอกโดยการเปิดใช้งานปัจจัยการถอดรหัสดาวน์สตรีม NFAT เพื่อกระตุ้น interleukin-12 หลังจาก CARจดจำแอนติเจนเป้าหมาย

CAR-T การรักษาโรคมะเร็ง6
CAR-T การรักษาโรคมะเร็ง8
รุ่น การกระตุ้น ปัจจัย คุณสมบัติ
1st CD3ζ การกระตุ้นทีเซลล์จำเพาะ เซลล์ทีเป็นพิษต่อเซลล์ แต่ไม่สามารถเพิ่มจำนวนและการอยู่รอดภายในร่างกายได้
2nd CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 เพิ่ม costimulator ปรับปรุงความเป็นพิษของเซลล์ ความสามารถในการเพิ่มจำนวนจำกัด
3rd CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 เพิ่มตัวจำลอง 2 ตัวปรับปรุงความสามารถในการแพร่กระจายและความเป็นพิษ
4th ยีนฆ่าตัวตาย/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T บูรณาการยีนฆ่าตัวตาย แสดงปัจจัยภูมิคุ้มกัน และมาตรการควบคุมที่แม่นยำอื่นๆ

ขั้นตอนการรักษา
1) การแยกเซลล์เม็ดเลือดขาว: ทีเซลล์ของผู้ป่วยจะถูกแยกออกจากเลือดที่อยู่รอบข้าง
2) การกระตุ้นทีเซลล์: เม็ดแม่เหล็ก (เซลล์เดนไดรต์เทียม) ที่เคลือบด้วยแอนติบอดี้ใช้เพื่อกระตุ้นทีเซลล์
3) การเปลี่ยนถ่าย: ทีเซลล์ได้รับการออกแบบทางพันธุกรรมเพื่อแสดง CAR ในหลอดทดลอง
4) การขยายขนาด: ทีเซลล์ดัดแปลงพันธุกรรมจะถูกขยายในหลอดทดลอง
5) เคมีบำบัด: ผู้ป่วยจะได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดก่อนเติมทีเซลล์กลับเข้าไปใหม่
6) การแช่ซ้ำ: ทีเซลล์ดัดแปลงพันธุกรรมจะแทรกซึมกลับเข้าไปในผู้ป่วย

CAR-T การรักษาโรคมะเร็ง9

ข้อบ่งชี้
บ่งชี้ใน CAR-T
ระบบทางเดินหายใจ: มะเร็งปอด (มะเร็งเซลล์ขนาดเล็ก, มะเร็งเซลล์สความัส,มะเร็งของต่อม) มะเร็งช่องจมูก เป็นต้น
ระบบย่อยอาหาร: มะเร็งตับ กระเพาะอาหาร และลำไส้ใหญ่ เป็นต้น
ระบบทางเดินปัสสาวะ: มะเร็งไตและต่อมหมวกไต และมะเร็งระยะลุกลาม เป็นต้น
ระบบเลือด: มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสติกเฉียบพลันและเรื้อรัง (T lymphomaไม่รวม) เป็นต้น
มะเร็งอื่นๆ: มะเร็งผิวหนังชนิดเนื้อร้าย มะเร็งเต้านม มะเร็งต่อมลูกหมาก และมะเร็งลิ้น เป็นต้น
การผ่าตัดเพื่อเอารอยโรคปฐมภูมิออก แต่ภูมิคุ้มกันต่ำ และการฟื้นตัวช้า
เนื้องอกที่มีการแพร่กระจายอย่างกว้างขวางจนไม่สามารถดำเนินการผ่าตัดได้
ผลข้างเคียงของเคมีบำบัดและการฉายรังสีมีมากหรือไม่ไวต่อเคมีบำบัดและการฉายรังสี
ป้องกันการเกิดซ้ำของเนื้องอกหลังการผ่าตัด เคมีบำบัด และการฉายรังสี

ข้อดี
1) เซลล์ CAR T มีเป้าหมายสูงและสามารถฆ่าเซลล์เนื้องอกที่มีความจำเพาะของแอนติเจนได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น
2) การบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T ใช้เวลาน้อยลงCAR T ต้องใช้เวลาสั้นที่สุดในการเพาะเลี้ยงทีเซลล์ เนื่องจากต้องใช้เซลล์น้อยกว่าภายใต้ผลการรักษาแบบเดียวกันวงจรการเพาะเลี้ยงในหลอดทดลองสามารถสั้นลงเหลือ 2 สัปดาห์ ซึ่งช่วยลดเวลารอคอยได้มาก
3) CAR สามารถจดจำได้ไม่เพียงแต่แอนติเจนของเปปไทด์เท่านั้น แต่ยังรวมถึงแอนติเจนของน้ำตาลและไขมันด้วย ซึ่งจะเป็นการขยายช่วงเป้าหมายของแอนติเจนของเนื้องอกการบำบัดด้วย CAR T ไม่ได้จำกัดอยู่ที่โปรตีนแอนติเจนของเซลล์เนื้องอกCAR T สามารถใช้แอนติเจนที่ไม่ใช่โปรตีนของน้ำตาลและไขมันของเซลล์เนื้องอกเพื่อระบุแอนติเจนในหลายมิติ
4) CAR-T มีความสามารถในการทำซ้ำสเปกตรัมกว้างเนื่องจากบางตำแหน่งแสดงออกมาในเซลล์เนื้องอกหลายเซลล์ เช่น EGFR ยีน CAR สำหรับแอนติเจนนี้จึงสามารถนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายได้เมื่อสร้างขึ้นแล้ว
5) เซลล์ CAR T มีการทำงานของหน่วยความจำภูมิคุ้มกันและสามารถอยู่รอดในร่างกายได้เป็นเวลานานมีความสำคัญทางคลินิกอย่างยิ่งในการป้องกันการเกิดซ้ำของเนื้องอก